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Complicaciones cardiovasculares

Durante el uso posterior a la comercialización de sildenafil para el tratamiento de la disfunción eréctil, se informaron eventos adversos como complicaciones cardiovasculares graves (incluidos infarto de miocardio, angina inestable, muerte cardíaca súbita, arritmia ventricular, accidente cerebrovascular hemorrágico, ataque isquémico transitorio, hipertensión e hipotensión) que tenían una relación temporal con el uso de sildenafil. La mayoría de estos pacientes, pero no todos, tenían factores de riesgo de complicaciones cardiovasculares.

Muchos de estos eventos adversos se observaron poco después de la actividad sexual, y algunos se informaron después de tomar sildenafil sin actividad sexual posterior. No es posible establecer una relación directa entre los fenómenos indeseables señalados y los factores indicados o de otro tipo.

Trastornos visuales

  • En casos raros, durante el uso posterior al registro, todos los inhibidores de PDE5, incluido el sildenafil, informaron neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NPINZN), una enfermedad rara y una causa de disminución o pérdida de la visión.
  • La mayoría de estos pacientes tenían factores de riesgo, en particular una relación reducida de diámetros de excavación y disco óptico ("disco estancado"), edad superior a 50 años, diabetes mellitus, hipertensión, enfermedad coronaria, hiperlipidemia y tabaquismo.
  • El estudio observacional evaluó si el uso reciente de medicamentos de la clase de inhibidores de la PDE5 está relacionado con el Inicio agudo de NPINZN. Los resultados indican un aumento de aproximadamente 2 veces en el riesgo de NPINN dentro de las 5 semividas después del uso del inhibidor de PDE5.
  • Según los datos literarios publicados, la tasa anual de NPINN es de 2,5 a 11,8 casos por cada 100.000 hombres de más de 50 años en la población general. Se debe recomendar a los pacientes en caso de pérdida repentina de la visión que suspendan la terapia con sildenafil y consulten a su médico de inmediato.
  • Las personas que ya han tenido un caso de NPINZN tienen un mayor riesgo de recurrencia de NPINZN. Por lo tanto, el médico debe discutir este riesgo con dichos pacientes, así como discutir con ellos la posibilidad potencial de efectos adversos de los inhibidores de la PDE5.

Los inhibidores de PDE5, incluido el sildenafil, en tales pacientes deben usarse con precaución y solo en situaciones donde el beneficio esperado supera el riesgo. Cuando se usa Viagra® en dosis superiores a las recomendadas, los eventos adversos fueron similares a los mencionados anteriormente, pero generalmente ocurrieron con más frecuencia.

Efectos de otros medicamentos sobre la farmacocinética del sildenafil

  • El metabolismo del sildenafil ocurre principalmente bajo la acción de las isoenzimas del citocromo CYP3A4 (vía principal) y CYP2C9, por lo que los inhibidores de estas isoenzimas pueden reducir el aclaramiento de sildenafil y los inductores, respectivamente, aumentan el aclaramiento de sildenafil.
  • Se observó una disminución en el aclaramiento de sildenafil con el uso concomitante de inhibidores de la isoenzima del citocromo CYP3A4 (ketoconazol, eritromicina, cimetidina).
  • La cimetidina (800 mg), un inhibidor inespecífico de la isoenzima del citocromo CYP3A4, cuando se toma conjuntamente con sildenafil (50 mg) causa un aumento del 56% en la concentración plasmática de sildenafil.
  • Una dosis única de 100 mg de sildenafil junto con eritromicina (500 mg / día 2 veces al día durante 5 días), un inhibidor moderado de la isoenzima del citocromo CYP3A4, en el contexto de lograr una concentración constante de eritromicina en la sangre, conduce a un aumento del AUC de sildenafil en 182%.
  • Con la administración conjunta de sildenafil (una vez 100 mg) y saquinavir (1200 mg/día 3 veces al día), un inhibidor de la proteasa del VIH y una isoenzima del citocromo CYP3A4, en el contexto de lograr una concentración constante de saquinavir en la sangre, El smah de sildenafil aumentó en 140% y el AUC aumentó en 210%. El sildenafil no tiene ningún efecto sobre la farmacocinética de saquinavir.
  • Los inhibidores más fuertes de la isoenzima del citocromo CYP3A4, como el ketoconazol y el itraconazol, también pueden causar cambios más fuertes en la farmacocinética del sildenafil.
  • El uso simultáneo de sildenafil (una vez 100 mg) y ritonavir (500 mg 2 veces al día), un inhibidor de la proteasa del VIH y un fuerte inhibidor del cygocromo P450, en el contexto de alcanzar una concentración constante de ritonavir en la sangre conduce a un aumento del Cmah de sildenafil en 300% (4 veces), a AUC en 1000% (11 veces). Después de 24 horas, la concentración plasmática de sildenafil es de aproximadamente 200 ng / ml (después de una sola aplicación de sildenafil - 5 ng/ml). Esto es consistente con el efecto de ritonavir en una amplia gama de sustratos del citocromo P450.
  • Sildenafil no afecta la farmacocinética de ritonavir. Dados estos datos, no se recomienda la ingesta simultánea de ritonavir y sildenafil. En cualquier caso, la dosis máxima de sildenafil no debe exceder de 25 mg en 48 horas bajo ninguna circunstancia.
  • Si el sildenafil se toma en las dosis recomendadas por pacientes que reciben inhibidores potentes de la isoenzima del citocromo CYP3A4 al mismo tiempo, el Smah del sildenafil libre no supera los 200 nm y el medicamento es bien tolerado.
  • La administración única de un antiácido (hidróxido de magnesio/hidróxido de aluminio) no afecta la biodisponibilidad del sildenafil.
  • En estudios con voluntarios sanos, el uso simultáneo de antagonista del receptor de endotelina, bozentán (inductor de isoenzima CYP3A4 (moderado), CYP2C9 y posiblemente CYP2C19) en la concentración de equilibrio (125 mg dos veces al día) y sildenafil en la concentración de equilibrio (80 mg tres veces al día) se observó una disminución del AUC y el Smah de sildenafil en 62,6% y 52,4%, respectivamente.
  • Sildenafil aumentó el AUC y el Smah de bozentán en un 49,8% y 42%, respectivamente.
  • Se ha sugerido que la aplicación simultánea de sildenafil con inductores potentes de la isoenzima CYP3A4, como la rifampicina, puede conducir a una mayor disminución en las concentraciones plasmáticas de sildenafil.
  • Los inhibidores de la isoenzima del cygocromo CYP2C9 (tolbutamida, warfarina), la isoenzima del citocromo CYP2D6 (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, antidepresivos tricíclicos), diuréticos tiazídicos y tiazídicos, inhibidores de la ECA y antagonistas del calcio, no tienen efecto sobre la farmacocinética del sildenafil.
  • La azitromicina (500 mg/día durante 3 días) no tiene ningún efecto sobre el AUC, Smah, Tmah, la constante de tasa de excreción y T1/2 de sildenafil o su principal metabolito circulante.

Efectos del sildenafil en otros medicamentos

Sildenafil es un inhibidor débil de las isoenzimas del citocromo P450-1A2, 2C9, 2c19, 2D6, 2E1 y 3A4 (IC50 >150 µmol). Cuando se toma sildenafil en las dosis recomendadas, su Cmah es de aproximadamente 1 µmol, por lo que es poco probable que el sildenafil pueda afectar el aclaramiento de los sustratos de estas isoenzimas.

Sildenafil aumenta el efecto antihipertensivo de los nitratos tanto con el uso a largo plazo de este último como con su prescripción para indicaciones agudas. En este sentido, el uso de sildenafil en combinación con nitratos o donadores de óxido nítrico está contraindicado.

Con la administración concomitante del bloqueador α de doxazosina (4 mg y 8 mg) y sildenafil (25 mg, 50 mg y 100 mg) en pacientes con hiperplasia prostática benigna con hemodinámica estable, la reducción media adicional de la PA sistólica/diastólica en posición supina fue de 7/7 mmHg. Art., 9/5 mmHg. Art.y 8/4 mmHg. Art., respectivamente, y en posición de pie - 6/6 mm HG. Art., 11/4 mmHg. Art.y 4/5 mmHg. Art., respectivamente. Se han reportado casos raros de hipotensión postural sintomática que se manifiesta en forma de mareos (sin desmayos) en dichos pacientes.